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 [多元不飽和磷脂膽鹼–(一種新的肝細胞膜治療法) ]

磷脂質是細胞膜的最基本物質
人體細胞膜是由兩層具流動性的脂質與部分醣類及蛋白質所構成。細胞膜之所以具有流動性乃由於其脂質最主要的成分是磷脂質。這一類的脂質乃以具三個碳的甘油(glycerol)為骨幹,其中第一個碳及第二個碳各接一個長鏈脂肪酸具親脂性,而第三個碳則接不同的磷酸基具親水性。由於磷脂質同時具親水及親脂的兩種特性,因此它是人體內最重要的介面活化劑(乳化劑)。
磷脂膽鹼(又稱卵磷脂)是最重要的磷脂質
磷脂質可依磷酸基的不同而被區分為不同的種類,常見的有磷脂酸(phosphatidylethanolamine)、磷脂膽鹼(phospatidylcholine)、磷脂乙醇胺及磷脂肌醇(phosphatidylinositol)等,其中以磷脂膽鹼佔最大多數。我們由磷脂膽鹼佔人體重要器官(如心臟、肝臟、腎臟、肺臟等)之總磷脂質的40%左右比例就可知其重要性(表一)。磷脂膽鹼一般被稱為卵磷脂(lecithin)。1884年法國人葛布利從蛋黃中分析出含有氮元素及磷酸基的脂質成分,因而命名為卵磷脂。事實上,卵磷脂不僅是蛋黃的磷脂質的主要成分(佔70%),而且也是大豆磷脂質中最多的成分(佔28%)(表二)。
   
表-大豆及蛋黃之磷脂質的主要成分所佔比例

 品名
大豆
蛋黃
PA phosphatidic acid
24 ~ 32
66 ~ 76
PC phosphatidic choline
20 ~ 28
15 ~ 24
PE phosphatidic ethanolamine
12 ~ 20
 
PI phosphatidic inositol
8 ~ 15
 

 
卵磷脂的重要性
根據基礎醫學的研究卵磷脂具有以下生理功能:
A. 它們是所有生物膜(例如細胞、血球、脂蛋白與表面張力素)之基本結構功能性物質。
B. 它們是細胞分化、分裂與再生不可或缺的物質。
C. 它們維持與促進許多生物膜結合蛋白及受體的生物活性。
D.它們對於一些膜上酵素的活性與活化扮演決定性的角色,例如Na-K-ATPase(與鈉、鉀進出細胞有關)、adenylate cyclase(與腎上腺素等荷爾蒙之作用有關)及lipoprotein lipase (與脂質代謝有關)。
E.它們對運送分子通過細胞膜相當重要。
F.它們控制細胞內與細胞間膜相關的代謝過程。
G.它們包含的多元不飽和脂肪酸例如亞麻油酸是具細胞保護作用的前列腺素及其驅物。
H.它們可當作膽鹼(choline)與脂肪酸的提供者,這些物質會影響一些神經傳導功能。
I. 它們可在腸胃道中乳化脂肪。
J.它們是膽汁中重要的乳化劑。
K. 它們共同決定紅血球與血小板的凝集。
L.它們可影響細胞免疫反應。
 


卵磷脂中的精華多元不飽和磷脂膽鹼(PPC)
一般而言,由卵黃及大豆萃取出的卵磷脂(磷脂膽鹼)具有一個飽和脂肪酸及一個不飽和脂肪酸(linoleic acid亞麻油酸)。德國的學者從大豆卵磷脂(磷脂膽鹼)進一步分離出富含多元不飽和脂肪酸的卵磷脂,稱多元不飽和磷脂膽鹼(polyenyl phosphatidylcholine,簡稱PPC)。PPC的主要有效成分(約50%)為一種具有一對亞麻油酸之卵磷脂命名為:雙亞麻油酸磷脂膽鹼(1,2-Dilinoleoylphosphophatidylcholine,簡稱DLPC。由於DLPC較一般的卵磷脂(磷脂膽鹼)有較多的不飽和脂肪酸,而且其兩個不飽和脂肪酸(亞麻油酸)中有一個是順式(Cis-form)具折彎的結構(見圖二),因此比其他的卵磷脂(磷脂膽鹼)更容易進入細胞膜內,也更能增加細胞膜的流動性及通透性。根據實驗數據,PPC細胞膜的通透性為其他具飽和脂肪酸之卵磷脂細胞膜的通透性之20倍以上。因此,PPC被認為是一種能改變細胞膜功能最理想的營養成分。
可惜的是,大豆中PPC的含量相當少。事實上,15公斤的黃豆只能提煉出1.8公克的PPC,而卵黃中則幾乎不含PPC的成分。
由於PPC純化的困難再加上PPC在室溫下不易穩定,因此影響到PPC在臨床應用的進展。早期的PPC製劑純度多在76%以下,而且劑型類似魚肝油的膠囊不易安定。進年來由於萃取科技的進步,德國Lipoid大藥廠製作出高純度PPC95%)的大豆脆取物並且經由特殊的賦形劑的吸附,高純度而安定的PPC製劑終於出現,並且被應用於臨床,作為一種細胞膜修復的營養補充劑。
 
大豆多元不飽和磷脂膽鹼(PPC)對肝細胞的影響
由於PPC進入人體後以肝臟的分布佔最大比例,因此它對肝細胞的影響也特別明顯。以下為ppc對肝細胞的影響:
1.     提升肝臟乙醇脫氫酵素(alcohol dehydrogenaseADH)分解酒精的活性:
酒精(乙醇)進入人體後首先被ADH氧化為乙醛(acetaldehyde),乙醛進一步被ADH氧化為乙酸(醋酸),乙酸最後又被ADH氧化分解為水分子(H2O)及二氧化碳,
在醋酸形成的階段能提供絕對的能量供應熱量所需。因此,我們可以說ADH是人體內分解酒精最重要的酵素。如果ADH的活性不足,乙醛就無法進一步被氧化而蓄積在人體內,乙醛積存於血液中過多時,會導致血壓的上升、呼吸抑制、噁心、頭痛等症狀。
吾人喝酒時臉會红,甚至形成【宿醉】,事實上與乙醛的蓄積有密切的關係。PPC可提高ADH的活性,因此可以加速酒精的分解。
2.     抑制肝細胞內微粒體(microsome)之乙醇氧化酵素系統的功能:
人體肝細胞內的微粒體含有特殊的酵素稱細胞色素P450還原酵素(cytochrome p450 reductase)來完成藥物在體內的代謝過程。
微粒體Cytochrome p450還原酵素中有一個族群(特別是cytochrome p450 2E1酵素)可以將乙醛進一步氧化產生各種自由基。
在慢性酒精中毒的過程中,此酵素的活性會大大的提升,因而產生大量自由基傷害肝細胞並促進纖維化。
PPC不但可提升ADH分解酒精的活性,而且可以抑制cytochrome p450 2E1酵素的活性,以減少自由基的產生。
3.     提高細胞內麩胱甘肽過氧化酶(Glutathione peroxidase,簡稱GPX)的活性:
許多有害物質(如酒精、四氯化碳等)常在體內形成自由基(Free radicals),進一步誘發過氧化脂質(lipid peroxide)的產生。
自由基及過氧化脂質會破壞細胞膜(包括肝細胞)而使整個細胞變性、甚至完全瓦解,此嚴重影響細胞的功能。
GPX在細胞內扮演著重要的防衛角色,它不僅能清除過氧化氫(H2O2)也能將有毒的過氧化脂質轉變為無害的一級或二級醇。  
PPC可以提高肝細胞內GPX的活性,消除有害的過氧化脂質。與此同時,受損的肝細胞因PPC的補充得以完全修補,恢復肝細胞的完整。
 
4.     活化肝細胞內膠原蛋白分解酵素(collagenase)的功能,阻斷肝纖維化(bibrogenesis)的進行:
肝臟內有一種脂肪細胞(lipocyte)會因酒精或炎症的影響使細胞內脂肪堆積而無法排出,部分的脂蛋白會與醣類逐漸結合而形成膠源蛋白纖維(collagen fiber)。
此時脂細胞會逐漸轉化為一種伊東細胞(Ito cells)而釋出膠原纖維蛋白。膠原纖維蛋白是以四種安基酸的分子為主軸的醣蛋白,並以三股螺旋梯的型態交互聯結成剛硬的物質。在肝臟內膠原蛋白纖維的數量達到一定限度時會阻礙肝小葉的循環與代謝,部分肝臟會逐步壞死。
如壞死區逐漸擴大,大部分肝臟被膠原纖維取代則形成肝硬化。一般而言,肝臟受損初期脂肪細胞內的膠原蛋白分解酵素(collagenase)會短暫性微量增加。
但於補充PPC後,此酵素的量及活性會更為增加而促進膠原蛋白纖維的分解。當膠原蛋白纖維數量減少時,肝小葉血液循環復甦,肝細胞的新陳代謝會獲得改善,肝細胞功能得以恢復正常。PPC不但可以促進膠原蛋白分解酵素的活性,而且可以抑制酒精或炎症物質刺激脂肪細胞轉變為伊東細胞,減少膠原蛋白的釋放,因此,它可以防治肝纖維化的進行。
5. 減輕酒精及非酒精性毒物引起的肝臟纖維化及肝硬化:
連續長達7年的狒狒之飲酒的研究發現,PPC對長期的酒精投與引起的肝纖維化及肝硬化有保護作用。
另一面PPC的同時投與可以減輕大白鼠注射四氯化碳誘發的肝纖維化,甚至在四氯化碳注射引起明顯肝纖維化後再給予大白鼠4-8週的PPC,其肝纖維化仍有明顯改善的現象。
以上結果顯示PPC可以預防肝纖維化,阻斷肝硬化的進行。
PPC預防肝纖維化的機轉主要由於其能提高肝細胞內GPX酵素的活性,此酵素能有效的清除酒精或四氯化碳進入動物體內後產生的自由基,後者則能刺激脂肪細胞(lipocyte)製造並釋出膠原纖維(圖七)。
PPC同時會促進隻防細胞內的膠原蛋白分解酵素以促進肝纖維化的重新分解。

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